Учёные раскрыли новый механизм воспаления и гибели клеток через белок RIPK1

Международная группа исследователей под руководством профессора Чжан Хайбин из Шанхайский институт питания и здоровья представила новые данные о регуляции клеточной гибели и воспаления. Результаты работы опубликованы 7 апреля в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. 

В центре исследования оказался белок RIPK1 — ключевой регулятор, который объединяет сигналы апоптоза, некроптоза и воспалительных процессов. Его активность контролируется с помощью посттрансляционных модификаций, включая убиквитинирование.

Как работает новый механизм

Учёные сосредоточились на убиквитинировании RIPK1 по остатку лизина K376. Ранее было известно, что эта модификация подавляет гибель клеток, однако её влияние на воспаление оставалось недостаточно изученным. Для анализа исследователи создали генетически модифицированные модели мышей с мутацией K376R. Дополнительно была введена неактивная киназная мутация D138N, чтобы разделить влияние разных механизмов.

Эксперименты показали, что потеря убиквитинирования приводит к чрезмерной активации RIPK1. Это вызывает усиленную гибель клеток и эмбриональную летальность, зависящую от киназной активности белка. При этом отключение киназной функции предотвращало гибель эмбрионов, но запускало другой патологический процесс — хроническое системное воспаление у взрослых особей.

Связь с воспалительными заболеваниями

У взрослых мышей с изменённым RIPK1 наблюдались признаки выраженного воспаления: поражение кожи и печени, увеличение селезёнки и нарушения работы иммунной системы. На молекулярном уровне установлено, что мутация активирует инфламмасома NLRP3. Это приводит к усиленной выработке провоспалительного цитокина IL-1β.

Дополнительный генетический анализ показал, что ключевую роль в этом процессе играют каспазы-1 и -11. Их удаление значительно снижало воспаление, тогда как отключение других сигнальных путей не давало эффекта.

Важно, что выявленный механизм оказался независим от классического некроптоза, связанного с белком MLKL, но зависел от RIPK3 и каспаз. Это указывает на существование альтернативного, неканонического пути воспалительной реакции.

Значение открытия

Работа демонстрирует двойную роль RIPK1: он регулирует не только гибель клеток через киназную активность, но и воспаление — через независимые сигнальные механизмы.

Полученные данные помогают объяснить, как нарушения в системе убиквитинирования могут приводить к развитию аутовоспалительных заболеваний. Также исследование открывает перспективы для поиска новых диагностических маркеров и терапевтических мишеней.

Таким образом, учёные впервые подробно описали, как баланс между клеточной гибелью и воспалением регулируется на молекулярном уровне через RIPK1, что может стать основой для разработки новых подходов к лечению системных воспалительных заболеваний.

Читайте также: