Ученые раскрыли механизм устойчивости рака кишечника к таргетной терапии

Исследователи из Weill Cornell Medicine и MD Anderson Cancer Center выяснили, почему многие формы колоректального рака со временем перестают реагировать на таргетные препараты. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Cell.

Ученые обнаружили, что опухолевые клетки способны запускать внутреннюю воспалительную программу выживания, которая помогает им адаптироваться к лечению и избегать уничтожения.

Колоректальный рак остается одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний во всем мире. Одной из ключевых мишеней при лечении является ген KRAS, мутации которого встречаются почти у половины пациентов. Такие изменения заставляют клетки бесконтрольно делиться и способствуют росту опухоли.

Для подавления этого процесса были разработаны ингибиторы KRAS — препараты, блокирующие активность аномального белка. Однако у многих пациентов после первоначального улучшения опухоли вновь начинают расти из-за развития устойчивости к терапии.

Команда под руководством доктора Лукаса Доу изучила образцы опухолей пациентов до лечения, во время терапии и после появления резистентности. Исследователи ожидали обнаружить большое количество новых мутаций, но вместо этого выяснили, что важную роль играет негенетическая адаптация клеток.

Оказалось, что под воздействием ингибиторов KRAS опухолевые клетки начинают активно включать гены, связанные с воспалением и восстановлением тканей. Этот процесс запускается практически сразу после начала лечения.

Чтобы подтвердить результаты, ученые создали органоиды — трехмерные модели опухолей, выращенные в лаборатории только из раковых клеток. Даже без участия иммунной системы ингибиторы KRAS вызывали внутри клеток воспалительную реакцию.

Исследователи пришли к выводу, что сама терапия непреднамеренно переводит опухоль в защитное состояние, позволяющее ей выживать в стрессовых условиях.

Позже ученые обнаружили важную роль белка TBK1. Когда препарат, блокирующий TBK1, использовали вместе с ингибитором KRAS, рост опухоли замедлялся значительно сильнее, чем при применении каждого метода отдельно.

По мнению авторов работы, комбинация таргетной терапии и препаратов, подавляющих воспалительную адаптацию опухоли, может стать новым направлением в лечении колоректального рака.

Исследователи отмечают, что раковые клетки оказались гораздо более гибкими, чем считалось ранее. Опухоли способны не только накапливать генетические мутации, но и временно менять свое поведение, чтобы пережить воздействие лекарств.

Хотя результаты пока получены на доклинических моделях, ученые рассчитывают, что будущие клинические испытания помогут проверить эффективность сочетания ингибиторов KRAS с противовоспалительными препаратами у пациентов.

Читайте также: