Потеря гена foxp3a перестроила иммунитет у самцов и самок рыбок данио

Потеря одного гена иммунной системы способна по-разному перестраивать работу мужского и женского организмов, превращая их в две различные биологические «системы реакции». К такому выводу пришла исследовательская группа под руководством доцента У Наня и профессора Ся Сяоциня из Института гидробиологии (IHB) Китайской академии наук (CAS). Ученые изучили роль гена foxp3a в половой дифференциации иммунометаболической регуляции по оси кишечник–печень–гонады у рыбок данио. Работа опубликована в журнале Fish and Shellfish Immunology.

Половые различия в иммунитете слизистой оболочки кишечника давно известны, однако их механизмы и связь с другими органами оставались недостаточно изученными. Ген foxp3a, являющийся ключевым регулятором Treg-клеток, ранее уже связывали с воспалением кишечника и развитием гонад у рыбок данио, что сделало его основным объектом исследования полоспецифической иммунной регуляции.

В ходе экспериментов на мутантах foxp3a с нарушенной функцией на разных стадиях развития были выявлены выраженные половые различия в состоянии кишечного барьера. У самцов наблюдалась постоянная активация врожденного иммунитета и усиление воспалительных процессов. У самок, напротив, фиксировались компенсаторные метаболические реакции и микробиом-зависимые механизмы, которые поддерживали целостность слизистой и ограничивали воспаление.

Одноклеточное транскриптомное секвенирование показало у обоих полов снижение Treg-клеток и рост популяций Th1/Th17-клеток. При этом у самок в дендритных клетках активировались пути плотных контактов, одновременно снижалась активность MAPK-сигналинга, апоптоза и рецепторов C-типа лектина. Это приводило к подавлению антигенной презентации и снижению числа CD8+ Т-клеток. У самцов усилилось взаимодействие бокаловидных и дендритных клеток, что способствовало росту воспаления, тогда как у самок межклеточные сигналы эпителия с врожденным иммунитетом ограничивали воспалительные реакции.

В печени также наблюдались различия: у самок-мутантов фиксировались аутофагия и стресс эндоплазматического ретикулума, у самцов — набухание гепатоцитов и нарушения липидного обмена.

В гонадах изменения затронули репродуктивные функции. У самок отмечалось подавление mTOR-сигналинга и задержка оогенеза, у самцов усиливалась иммунная активация и повреждение тканей яичек. Эти данные согласуются с ранее полученными результатами, указывающими на то, что дефицит foxp3a приводит к мужскому бесплодию у рыбок данио.

«Потеря одного гена, регулирующего иммунный ответ, вызывает принципиально разные реакции у мужчин и женщин, затрагивая кишечник, печень, гонады и микробиом», — отметил У Нань. По его словам, foxp3a выступает координатором системного гомеостаза, зависящего от пола.

Анализ коэкспрессии генов выявил различия в межорганной координации. У самок активировались модули igfbp1a и ddit4, связанные с восстановлением слизистой и стресс-ответом, а также гены, ассоциированные с нарушением оогенеза. У самцов доминировали воспалительные гены jak1, stat1b и nfil3, а также сигнальные связи между кишечником и яичками, отражающие взаимодействие иммунных и репродуктивных процессов.

Изменения микробиоты также оказались полоспецифическими. У самок наблюдались связи между rpl10 и Proteobacteria, у самцов — корреляции Finegoldia с генами репродукции tdrd7a, dazl и piwil1, а также с компонентами MHC класса I, что указывает на участие микробиома в регуляции иммунных и гонадных функций.

Авторы исследования приходят к выводу, что foxp3a координирует иммунные, метаболические и репродуктивные процессы в разных органах, выходя за рамки классической роли транскрипционного фактора Treg-клеток и выступая системным регулятором организма с выраженной половой спецификой.

Читайте также: