Клетки удерживают интроны парами, влияя на выживание генов

Важные генетические механизмы клетки помечают в молекулах РНК, и теперь стало известно, что соседние некодирующие вставки удерживаются не по отдельности, а парами. Это удивительное открытие было сделано Эммой Матье и Уильямом Ричи из Института генетики человека при Университете Монпелье, которые провели исследование, анализируя данные секвенирования шести линий раковых клеток человека. Результаты этого важного исследования были опубликованы в журнале Scientific Reports.

Геном человека состоит из кодирующих участков, известных как экзоны, которые разделены некодирующими вставками — интронами. Клетка, считывая ген, вырезает интроны и соединяет экзоны, создавая матрицу для синтеза белка. Однако в некоторых случаях процесс вырезания может не происходить: копия гена с лишним интроном быстро разрушается, что приводит к снижению активности гена. Таким образом, удержание интронов становится важным механизмом, который клетка использует, например, при дифференцировке стволовых клеток в зрелые.

Матье и Ричи провели анализ, используя результаты нанопорового секвенирования, технологии, которая позволяет протягивать отдельные молекулы РНК через крошечное отверстие для считывания их структуры. Каждый прочитанный фрагмент охватывает несколько участков гена, что дало возможность сравнить состояние соседних интронов на одной молекуле. Результаты показали, что если один интрон из пары удерживается, то второй удерживается почти всегда. Это говорит о том, что решение принимается одновременно для нескольких вставок. Такой согласованный подход нельзя объяснить случайностью или незавершенной сборкой: у парных интронов сигналы к вырезанию даже более выражены, чем у одиночных. Кроме того, белки TIA1 и U2AF2, которые обычно участвуют в процессе вырезания вставок, фиксируются вблизи клеток.

Значение этого открытия подтверждается данными из базы DepMap — коллекции экспериментов, где гены отключают по одному и наблюдают за судьбой клеток. Гены с парным удержанием оказались критически важны для выживания клеток: их утрата значительно тяжелее переносится, чем потеря одиночных генов. В шести исследованных линиях клеток наблюдалось парное удержание 29 генов, большинство из которых кодируют компоненты рибосом — клеточных машин для синтеза белка — и аппарата для вырезания интронов. Около трети этих генов производят субъединицы белковых комплексов, для которых важна точная дозировка: избыток одной детали может быть столь же опасен, как и ее нехватка.

Таким образом, удержание интронов затрагивает более 80% человеческих генов и играет ключевую роль в различных процессах — от созревания клеток крови до отключения опухолевых супрессоров при раке. По мнению авторов, парное удержание может быть частью системы саморегуляции: когда уровень какого-либо белка становится слишком высоким, он связывается с собственной незрелой РНК и направляет ее на разрушение, тем самым восстанавливая баланс. Изучение этого механизма поможет понять, какие гены раковые клетки не могут потерять ни при каких обстоятельствах, что, в свою очередь, позволит выявить их уязвимости.

Читайте также: