Острый и хронический стресс оказывают существенно разное воздействие на восстановление нейронов в области мозга, связанной с депрессией

Исследователи из Чжэцзянского университета обнаружили, что острый стресс усиливает естественные механизмы восстановления в мозге, тогда как хронический стресс подавляет их. Аутофагия была наиболее затронута в латеральной части хабенулы, области мозга, связанной с эмоциональной регуляцией. Было протестировано несколько антидепрессантов, и было обнаружено, что они обращают это подавление, указывая на аутофагию в латеральной части хабенулы как на распространенный терапевтический путь в этих методах лечения.

Большое депрессивное расстройство поражает примерно 10,6% людей во всем мире и входит в число наиболее изнурительных психиатрических заболеваний. Стресс, повсеместный компонент повседневной жизни, давно определен как ключевой фактор, способствующий депрессии. В то время как умеренный краткосрочный стресс может поддерживать выживание, длительный стресс может дестабилизировать эмоциональную регуляцию. То, как мозг адаптируется или не адаптируется на клеточном уровне к стрессу, остается нерешенным.

Аутофагия, клеточный процесс деградации и переработки внутренних компонентов, привлекает все большее внимание в нейронауке. Аутофагия регулирует оборот белков в нейронах и участвует в неврологических состояниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Тем не менее, роль аутофагии в психиатрических расстройствах, связанных со стрессом, остается неясной.

В исследовании «Стресс динамически модулирует нейрональную аутофагию, предотвращая наступление депрессии», опубликованном в журнале Nature , исследователи провели эксперименты in vivo и in vitro, чтобы определить, опосредует ли аутофагия в латеральной части поводка эффекты стресса и антидепрессантов и каким образом.

Эксперименты проводились на мышах, подвергавшихся различным формам острого и хронического стресса , включая ограничение подвижности, социальное поражение и электрошок.

Аутофагическая активность измерялась в нескольких областях мозга с использованием таких методов, как секвенирование объемной РНК, секвенирование одноядерной РНК, иммуноокрашивание, электронная микроскопия, вестерн-блот-анализ и поведенческое тестирование. Исследователи также использовали генетические инструменты для выборочного отключения или подавления генов, связанных с аутофагией, включая Atg7, Atg5 и Beclin-1, в определенных областях мозга.

Системное введение антидепрессантов, включая пароксетин, кетамин и рапамицин, использовалось для оценки того, модулируют ли эти методы лечения аутофагию у животных, подвергшихся стрессу. Исследователи также напрямую вводили активирующий пептид Beclin-1 в латеральную часть габенулы, чтобы проверить, может ли усиление аутофагии в этой области мозга обратить вспять депрессивно-подобное поведение.

Секвенирование РНК шести областей мозга, связанных с эмоциями, у мышей, подвергавшихся хроническому стрессу, показало, что гены, связанные с аутофагией, были подавлены сильнее всего в латеральной части хабены у мышей, подвергавшихся хроническому стрессу ограничения. Секвенирование одноядерной РНК подтвердило, что это подавление происходило именно в нейронах.

Другие чувствительные к стрессу области мозга, включая вентральный гиппокамп, вентральную область покрышки и медиальную префронтальную кору, не показали такой же закономерности. Острый стресс увеличил маркеры аутофагии в латеральной части габенулы, что было измерено по увеличению LC3 puncta, снижению уровня белка p62 и увеличению количества аутофагосом под электронным микроскопом . Хронический стресс вызвал противоположный эффект. Анализ вестерн-блоттинга показал, что хронический стресс повышает сигнализацию mTOR, которая, как известно, подавляет аутофагию, в то время как острый стресс активирует сигнализацию AMPK, которая ее стимулирует. Эти пути работают независимо.

Системное лечение антидепрессантами увеличило активность аутофагии в латеральной habenula. Белковые маркеры аутофагии улучшились после лечения пароксетином, кетамином или рапамицином, но остались неизменными в восьми других областях мозга. Блокирование аутофагии селективным ингибитором свело на нет поведенческие эффекты антидепрессантов и предотвратило нормализацию синаптической функции.

Мыши, у которых отсутствовали гены, связанные с аутофагией в латеральной части габенулы, демонстрировали депрессивноподобное поведение, включая повышенную неподвижность в тесте принудительного плавания и сниженное социальное взаимодействие. Усиление аутофагии с использованием активирующего пептида Beclin-1 обратило это поведение в течение 30 минут лечения и поддерживало эффект до семи дней. Введение пептида во время хронического стрессового воздействия также предотвратило возникновение депрессивноподобного поведения.

Анализ белка показал, что хронический стресс приводит к накоплению субъединиц рецепторов глутамата в латеральной части габенулы. Эти рецепторы избирательно деградируют при восстановлении аутофагии.

Записи синаптической активности показали, что усиление аутофагии снизило возбуждающую передачу и нормализовало паттерны нейронной активности в этой области. Блокирование эндоцитоза рецепторов устранило эти эффекты. Аутофагия, по-видимому, активировалась «по требованию» в высокоактивных нейронах.

Авторы пришли к выводу, что аутофагия в латеральной части габенулы служит клеточным механизмом, который поддерживает эмоциональную стабильность в условиях стресса, разрушая избыточные глутаматные рецепторы. Острый стресс активирует эту систему через сигнализацию AMPK, тогда как хронический стресс отключает ее через активацию mTOR.

Нарушение аутофагии в этой области напрямую способствует депрессивному поведению. Восстановление аутофагической функции, фармакологически или генетически, было достаточным для обращения вспять или предотвращения этих эффектов.

Эти результаты идентифицируют латеральную аутофагию габенулы как причинный привратник при переходе от стресса к депрессии и общий механизм, посредством которого множественные антидепрессанты оказывают свое действие. Нацеливание на этот процесс может привести к более быстродействующим антидепрессантам.

Читайте также: