Человеческий кишечный грибок излечивает заболевание печени у мышей

Исследователи из Пекинского университета обнаружили, что нитевидный кишечный грибок Fusarium foetens может обратить вспять стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (MASH), у мышей. Эти результаты имеют значение для разработки микробиомных терапий для лечения жировой болезни печени.

Жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MAFLD), является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире и включает в себя прогрессирующие формы, такие как MASH. Примерно 25% взрослых людей страдают этим заболеванием во всем мире. MASH может привести к циррозу и раку печени. Для лечения был одобрен только один препарат — селективный агонист рецептора тиреоидных гормонов β. Срочно необходимы дополнительные методы лечения.

Микробиота кишечника связана с прогрессированием MASH, однако исследования в основном сосредоточены на бактериальных сообществах. Грибы являются разнообразным компонентом экосистемы кишечника, однако их роль в метаболических заболеваниях остается плохо изученной. Предыдущие исследования связывали грибки кишечника с воспалительными заболеваниями кишечника и алкогольной болезнью печени, в первую очередь фокусируясь на патогенных дрожжах, таких как Candida albicans.

В исследовании «Симбиотический нитчатый кишечный грибок улучшает MASH посредством оси вторичный метаболит–CerS6–церамид», опубликованном в журнале Science , исследователи провели экспериментальное исследование, чтобы определить, влияет ли нитчатый кишечный грибок на прогрессирование MASH. Исследователи разработали платформу культивирования FOCUS-G для выделения кишечных грибковых видов из образцов человеческих фекалий, собранных в пяти регионах Китая. Всего с использованием этой системы было выращено 2137 штаммов грибков.

Эксперименты на мышах без микробов и без специфических патогенов проверяли колонизацию, безопасность и метаболические результаты после перорального введения грибка. Модели нокаута и сверхэкспрессии оценивали роль кишечного фермента CerS6 в опосредовании защитных эффектов. Генетические, биохимические и модельные эксперименты на мышах позволили идентифицировать Fusarium foetens как симбиотический грибок, адаптированный к кишечнику и способный стабильно колонизировать толстую кишку в анаэробных условиях.

Колонизация была достигнута у мышей, свободных от микробов и специфических патогенов, посредством однократной дозы, введенной через зонд. Количественная ПЦР и флуоресцентная гибридизация in situ подтвердили, что грибок оставался локализованным в толстой кишке и не проникал в кровообращение или отдаленные ткани. Полногеномное секвенирование показало, что кишечные изоляты образуют отдельную кладу, генетически отличающуюся от штаммов окружающей среды, с уникальными профилями экспрессии белков. Fusarium foetens обратил вспять признаки MASH в мышиных моделях, получавших диету с дефицитом холина, определенными аминокислотами и высоким содержанием жиров. По сравнению с контрольной группой, обработанные мыши показали меньший вес печени, сниженные уровни аланинтрансаминазы и аспартаттрансаминазы в плазме, а также сниженные триглицериды печени и общий холестерин. Гистологический анализ выявил улучшение гепатического стеатоза, воспаления и фиброза. Результаты были последовательными как в обычных, так и в безмикробных моделях.

Исследователи обнаружили, что Fusarium foetens производит вторичный метаболит FF-C1, который напрямую и неконкурентно связывается с церамидсинтазой 6 (CerS6), ферментом в пути биосинтеза церамида. Ингибирование CerS6 снижает уровни церамида C16:0 в толстой кишке и плазме. Липидомный анализ показал, что церамиды были доминирующим классом метаболитов, измененных лечением. Потеря функции CerS6 в эпителиальных клетках кишечника отменила терапевтический эффект Fusarium foetens. Избыточная экспрессия CerS6 также блокировала защитное преимущество. Введение FF-C1 восстановило преимущество у мышей, колонизированных штаммом грибка с дефицитом метаболитов, подтвердив его механистическую роль. FF-C1 улучшил гистологию печени в дополнительной модели мышей, получавших диету GAN, подтвердив значимость оси CerS6–церамид в экспериментальных системах.

Результаты подтверждают механистическую функцию метаболита Fusarium foetens в изменении липидного обмена хозяина с целью остановки прогрессирования жировой болезни печени , в то время как полученные данные также свидетельствуют о том, что кишечные грибы могут играть симбиотическую роль в регуляции метаболизма хозяина.

Необходимы дополнительные исследования для выявления других видов грибов, продуцирующих биологически активные соединения , а также для определения возможности разработки метаболитов, полученных из Fusarium foetens, в качестве терапевтических средств для лечения метаболических заболеваний человека.

Читайте также: