Ученые объяснили, почему метастазирующий в мозг рак груди трудно поддается лечению

До 20% метастатических опухолей головного мозга развиваются на фоне рака молочной железы. Несмотря на то, что при раннем выявлении первичная опухоль груди может быть успешно излечена, метастазы в мозг значительно ухудшают прогноз. Такие вторичные образования часто оказываются устойчивыми к терапии, даже если применяемое лечение оказывается эффективным в борьбе с исходной опухолью.




Группа ученых из Университета Лозанны под руководством специалиста в области онкологии Джоанны Джойс провела исследование, пролившее свет на природу мозговых метастазов и их устойчивость к терапии. Как показано в публикации в Cell Reports, было установлено, что микросреда метастазов в мозге блокирует работу Т-киллеров — иммунных клеток, ответственных за уничтожение опухолей. Этот механизм делает опухоли практически неуязвимыми для традиционных подходов к лечению.

Исследователи сосредоточили внимание на иммунной среде, окружающей метастазы, и выяснили, что в отличие от внечерепных опухолей, мозг создает особенно неблагоприятные условия для активации иммунного ответа. По словам Джойс, дело не столько в генетике опухоли, сколько в особенностях взаимодействия опухоли с окружающими тканями и клетками — именно мозговая микросреда отличается повышенной способностью подавлять иммунитет.

Изучая образцы опухолей, исследователи отметили, что наибольшее количество клеток в метастазах составляли опухолеассоциированные макрофаги. В метастазах, сформировавшихся из рака молочной железы, также были обнаружены нейтрофилы. Чтобы понять роль этих клеток, команда ученых создала модель на лабораторных мышах, вживив им клетки рака груди, способные формировать метастазы в мозге.

В этой модели удалось подтвердить, что Т-клетки действительно проникают в опухоли, однако их присутствие не сдерживает рост новообразований. Даже при комбинации целевого облучения с иммунотерапией, направленной на блокировку белка PD-1, значимого терапевтического эффекта добиться не удалось — опухоли давали рецидив, несмотря на временное улучшение.

Чтобы исключить влияние генетических факторов и сосредоточиться на роли микросреды, ученые использовали те же раковые клетки, но имплантировали их в ткань молочной железы, а не в мозг. Результаты лечения в этих условиях оказались гораздо лучше. У мышей усилились воспалительные процессы, активировались цитокины, что свидетельствовало об активной иммунной реакции — в резком контрасте с картинами, наблюдаемыми при метастазах в мозге. Это подтвердило, что тканевая среда играет ключевую роль в устойчивости опухоли к лечению.

Для более глубокого анализа были проведены исследования РНК на уровне отдельных клеток. Выяснилось, что макрофаги в опухолях мозга имеют особый профиль: они продуцируют вещества, которые подавляют активность Т-клеток. Подобные свойства были выявлены и у нейтрофилов, присутствующих в мозговых метастазах.

В ходе экспериментов активированные Т-клетки подвергались воздействию нейтрофилов, выделенных из различных участков тела. Лишь нейтрофилы из метастазов в мозге смогли подавить пролиферацию Т-клеток. Это дало основание предположить, что в процессе попадания в мозг эти клетки приобретают новые функции, способствующие иммунному подавлению.

Аналогичные результаты были получены и при изучении действия макрофагов. Те, что были извлечены из первичных опухолей молочной железы, оказывали лишь слабый иммуносупрессивный эффект, в то время как макрофаги из мозговых метастазов значительно сильнее подавляли активность Т-клеток.

Читайте также: