Новорожденные мыши могут стать ключом к более простой генной терапии

Учёные Института генной терапии Сан-Раффаэле-Телефон (SR-Tiget) представили новую стратегию лечения генетических заболеваний, способную заменить традиционные методы ex vivo, требующие изъятия и последующей реинфузии стволовых клеток пациента. В отличие от существующего подхода, при котором модификация клеток проводится вне организма, исследователи сосредоточились на прямом введении лентивирусных векторов (LV) в кровоток. Это позволило добиться терапевтического эффекта без сложных и затратных процедур, характерных для генной терапии, стоимость которой может достигать миллионов долларов на пациента.

В эксперименте, результаты которого опубликованы в журнале Nature, было установлено, что наиболее благоприятным периодом для переноса гена является ранняя постнатальная стадия. Исследования на мышах показали: в течение первых двух недель жизни количество циркулирующих гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPC) значительно выше, чем у взрослых особей. Это открывает временное окно, когда терапия с использованием LV может быть особенно эффективной. В этот период в организм новорожденных животных вводились помеченные флуоресцентным белком векторы, что позволило точно отследить успешное генетическое модифицирование долгоживущих стволовых клеток.

Установив оптимальные сроки вмешательства, специалисты провели серию экспериментов на моделях трёх наследственных заболеваний: дефицита аденозиндезаминазы (ADA-SCID), остеопетроза и анемии Фанкони. В каждом из случаев наблюдалось значительное улучшение состояния подопытных животных. У мышей с ADA-SCID генная терапия способствовала восстановлению иммунной системы, увеличив популяцию лимфоцитов. При остеопетрозе было зафиксировано появление клеток, способных к формированию остеокластов, а в случае анемии Фанкони исправленные стволовые клетки постепенно вытесняли дефектные и предотвращали разрушение костного мозга. В результате у всех обработанных животных были зафиксированы более высокие показатели выживаемости.

Чтобы усилить эффект терапии и расширить окно эффективности, исследователи применяли препараты, способствующие мобилизации стволовых клеток из костного мозга в кровь. Также были усовершенствованы сами векторы — их оснастили защитным механизмом, повышающим устойчивость к фагоцитозу и увеличивающим вероятность доставки гена в целевую клетку.

Особое внимание в рамках работы было уделено сопоставлению полученных данных с возможной картиной у человека. Анализ образцов крови младенцев, детей до восьми месяцев и взрослых показал, что у новорождённых наблюдается более высокая концентрация HSPC, аналогичная той, что была выявлена у мышей. Это подтверждает наличие потенциального терапевтического окна и у человека — возможности проводить генные вмешательства уже в первые месяцы жизни.

При этом учёные подчёркивают, что эффективность переноса гена у взрослых остаётся ограниченной. Взрослые особи продемонстрировали менее выраженный ответ на терапию, даже при мобилизации HSPC, что может потребовать дополнительных мер, таких как подавление интерферона-альфа или использование трансдукционных усилителей.

Комментируя итоги исследования, молекулярный биолог SR-Tiget Алессио Канторе отметил, что новый подход открывает перспективы для менее инвазивной терапии тяжёлых наследственных заболеваний крови на самых ранних этапах жизни. Несмотря на то, что эффективность in vivo вмешательства пока уступает традиционным методам, авторы уверены в его потенциале — особенно для лечения состояний, при которых ранняя коррекция может существенно повлиять на исход болезни.

Читайте также: