Генетическая изменчивость влияет на реакцию опухолей на иммунотерапию

Генетические различия, определяющие такие черты, как цвет глаз или восприятие вкуса кинзы, также могут влиять на риск развития рака и реакцию организма на противоопухолевую терапию. Например, ингибиторы иммунных контрольных точек стали важным инструментом в борьбе с онкологией, но они оказываются эффективными лишь у части пациентов. Исследовать роль генетики в этом процессе сложно, так как на опухоль одновременно воздействуют и иммунная система, и сама терапия.



Чтобы лучше понять, как вариации в генах влияют на результат лечения, онкобиолог Эдисон Лю из лаборатории Джексона и его коллеги использовали генетически разнообразную модель мышей — Collaborative Cross. Это позволило создать условия, при которых генетическая изменчивость сохраняется, но при этом возможна статистическая воспроизводимость экспериментов.

Учёные продемонстрировали, что реакция опухоли на ингибитор PD-1, широко применяемый в иммунотерапии, зависит от генетического фона животного. Эти данные были опубликованы в журнале Cell Reports и могут помочь в дальнейшем определять, какие пациенты с наибольшей вероятностью ответят на подобное лечение.

Исследования на людях, включая анализы ассоциаций по всему геному, также помогают выявлять участки ДНК, связанные с онкологическими рисками. Однако высокая степень генетической изменчивости у людей затрудняет эти исследования. По словам соавтора проекта, статистического генетика Дэниела Скелли, такие исследования сложны, затратны и требуют большой выборки. Мыши, в свою очередь, дают возможность контролировать эти параметры.

Проблема традиционных мышиных моделей заключается в том, что все особи в них имеют идентичный геном. Это мешает понять, как индивидуальные особенности влияют на заболевание. Поэтому команда Лю использовала разнообразные линии Collaborative Cross и провела скрещивания с мышами, несущими опухоли рака толстой кишки. В результате были выявлены значительные различия в эффективности лечения между генетическими линиями.

В одном из экспериментов был обнаружен участок на 15-й хромосоме, тесно связанный с положительным ответом на терапию. Позже были выявлены и дополнительные участки на других хромосомах. Это позволило глубже изучить гены, отвечающие за ответ организма на лечение.

Дальнейшие исследования показали, что у мышей, чувствительных к терапии, в опухолях активнее работали пути, связанные с антигенной презентацией и реакцией иммунной системы. Кроме того, в опухолевом микроокружении наблюдались активные взаимодействия между макрофагами и цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Команда проверила, насколько модель коррелирует с реакциями у людей. Ранее было установлено, что экспрессия генов Cxcl9 и Spp1 у макрофагов связана с эффективностью лечения и выживаемостью. Та же закономерность подтвердилась и у мышей.

Затем учёные экспериментально заблокировали два ключевых рецептора — GM-CSF и IL-2Rβ, которые находятся на хромосоме 15 и участвуют в регуляции иммунного ответа. После блокировки этих факторов эффективность терапии заметно снижалась, что подтверждало их важную роль в формировании иммунного ответа на опухоль.

Хотя пока не ясно, насколько эти результаты применимы к людям, специалист по вычислительной биологии Ханна Картер отметила, что исследование создаёт прочную основу для дальнейших поисков аналогичных закономерностей у человека. По её словам, Collaborative Cross открывает широкие возможности: «Если не знаешь, куда смотреть, можно упустить важные сигналы. Эта модель подсказывает, где именно искать».

Читайте также: