Ученые выявили связь между мутациями гена BRF2 и редкими заболеваниями

Пациент и его семья, столкнувшиеся на протяжении 16 лет с необъяснимым иммунодефицитом, нарушениями развития и лимфомой, наконец получили ответы благодаря генетическому исследованию. Причиной их длительных проблем стали мутации в гене BRF2, что впервые в мире позволило объяснить патогенез редких заболеваний.


Открытие было сделано корейской исследовательской группой, включающей профессоров Чхэ Чон Хи и Ли Сын Бока с кафедры клинической геномики Сеульского национального университета (SNUH), студента Квона Хэ Юна с медицинского факультета SNUH, а также профессора Кима Гын Пхиля и доктора Юн Со Бина с кафедры наук о жизни Университета Чон-Анг. Команда проанализировала геномные и клеточные данные пациентов с редкими недиагностированными заболеваниями и их семей, выявив ключевую роль мутаций BRF2 в развитии иммунодефицита и нарушений развития.

Ген BRF2 необходим для выживания и поддержания гомеостаза клеток. Он формирует комплекс с другими генами, стимулируя продукцию селеноцистеиновой тРНК (SeCys-тРНК), которая участвует в синтезе белков, защищающих клетки от окислительного стресса и поддерживающих окислительно-восстановительный баланс. До недавнего времени заболевания, связанные с BRF2, изучались крайне мало, и возможности лечения мутаций оставались неизученными.

Группа провела полноэкзомное секвенирование у ребёнка с врождённым иммунодефицитом, мультисистемными пороками развития, умственной отсталостью и лимфомой, а также у членов его семьи. Выяснилось, что болезнь вызвана аутосомно-рецессивной мутацией, при которой каждый родитель передал свою версию гена. Трёхмерный структурный анализ и секвенирование РНК отдельных клеток показали, что мутация нарушает формирование генного комплекса, снижая уровень тРНК SeCys. Это приводит к уменьшению экспрессии антиоксидантных белков, таких как GPX4 и GPX1, что делает клетки крови особенно уязвимыми к окислительному стрессу.

Дополнительные исследования показали, что в условиях окислительного стресса экспрессия BRF2 подавляется, создавая порочный круг повышенной уязвимости клеток. Эти изменения вызывают каскадные нарушения, затрагивающие иммунную систему, развитие организма и стабильность генома. Однако эксперименты с добавлением антиоксидантов на основе селена в повреждённые клетки показали значительное восстановление экспрессии белка GPX4, что демонстрирует потенциал фармакологического воздействия на заболевания, связанные с BRF2.

Профессор Чхэ отметил, что исследование подчёркивает значимость изучения редких и недиагностированных заболеваний. Он подчеркнул, что совместная работа учёных и медицинских специалистов с пациентами и их семьями позволила выявить целевое вещество, которое может стать основой будущего лечения. Профессор Ким добавил, что команда планирует продолжить работу над клиническими исследованиями для этого пациента и его семьи, а также продолжать изучение редких заболеваний с целью создания новых терапевтических платформ.

Читайте также: