Два вредных гена могут компенсировать друг друга и восстанавливать функцию белка

Учёные из Тихоокеанского северо-западного научно-исследовательского института (PNRI) опровергли устоявшееся в генетике представление о том, что наличие двух вредных вариантов в одном гене всегда усугубляет болезнь. Результаты их исследования, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), показали, что в ряде случаев два патологических варианта могут взаимодействовать и восстанавливать нормальную функцию белка.



В центре внимания исследователей оказался фермент аргининосукцинатлиаза (ASL), отвечающий за удаление токсичного аммиака из организма. Мутации, снижающие активность этого фермента, вызывают нарушения цикла мочевины — редкие и потенциально опасные для жизни метаболические заболевания.

Проверяя функциональные эффекты тысяч индивидуальных вариантов и их комбинаций, команда обнаружила, что более 60% пар, которые по отдельности считались вредными, в сочетании восстанавливали активность фермента до нормального уровня.

«Наши результаты показывают, что генетические варианты не всегда действуют независимо друг от друга. Стандартные методы прогнозирования риска заболевания не учитывают такие взаимодействия», — объяснила ведущий автор исследования, доктор философии Мишель Танг.

Это явление известно как внутригенно-комплементарное взаимодействие: повреждение, вызванное одним вариантом, компенсируется другим вариантом в другой части того же белка. Идея была впервые предложена Фрэнсисом Криком и Лесли Оргелом в 1964 году, однако систематические доказательства её распространённости до сих пор отсутствовали.

Исследование проводилось в лаборатории Эйми Дадли в PNRI совместно с клиницистами и учёными из Детской национальной больницы, Сент-Джуд, Университета Джорджа Мейсона и Вашингтонского университета. Для прогнозирования подобных взаимодействий исследователи создали модель на основе искусственного интеллекта, которая с почти 100% точностью предсказывала, восстановят ли два варианта функцию белка. Модель была успешно протестирована как на ASL, так и на ферменте фумаразе, что говорит о возможности применения метода к другим генам человека.

«Мы доказали, что два повреждающих варианта могут компенсировать друг друга, восстанавливая функцию белка. Это явление далеко не единичное и широко распространено, особенно среди редких заболеваний», — подчеркнула Эйми Дадли, старший научный сотрудник PNRI.

По подсчётам команды, примерно 4% генов человека имеют структурные особенности, позволяющие такое взаимодействие, что указывает на необходимость пересмотра стандартных генетических прогнозов и переоценки риска наследственных заболеваний у людей с двумя разными вариантами одного гена.

Читайте также: