Нестабильные варианты белка связаны со многими заболеваниями человека

Новейшее исследование в области генетики позволило ученым приблизиться к пониманию того, как мутации в белковых доменах могут приводить к развитию различных заболеваний. Согласно выводам, опубликованным в журнале Nature, большинство однонуклеотидных изменений, совместимых с жизнью, уже присутствуют в человеческой популяции, а треть известных генетических патологий связана с мутациями, изменяющими структуру белка. Однако влияние подавляющего числа таких изменений на его функции до сих пор остается малоизученным.




Чтобы восполнить этот пробел, команда исследователей разработала библиотеку Human Domainome 1, содержащую более 500 тысяч миссенс-вариантов. Этот масштабный справочный ресурс позволил провести детальный анализ влияния мутаций на стабильность белков, что открывает новые перспективы для персонализированной медицины и диагностики наследственных заболеваний.

Одним из авторов исследования выступил молекулярный биолог Энтони Бельтран из Центра геномной регуляции. Он подчеркнул, что полученные данные представляют собой ценную базу для прогнозирования поведения белков, основанного исключительно на их последовательностях. В ходе работы его команда исследовала более 500 доменов из 127 различных семейств, целенаправленно изменяя аминокислотный состав и анализируя, как это отражается на стабильности молекулы.

Для изучения этих процессов ученые использовали генетически модифицированные дрожжи, к которым прикреплялись мутировавшие белковые домены. Измеряя скорость роста клеток, исследователи определяли, какие варианты приводят к дестабилизации молекулы. Анализ подтвердил, что наиболее разрушительные мутации затрагивают глубинные слои белка, а особенно вредоносными являются изменения аминокислот на пролин.

Дополнительно изучалась связь между нестабильностью белков и вероятностью развития заболеваний. Оказалось, что 61% патогенных мутаций приводят к структурным нарушениям молекул, тогда как среди доброкачественных вариантов этот показатель составляет 40%. В ряде случаев изменения в белковых доменах надежно предсказывают вероятность развития патологий, особенно при мутациях в стерильном альфа-мотиве и домене LIM2.

Исследование также выявило, что нестабильность белка тесно связана с рецессивными заболеваниями, включая катаракту и врожденные дефекты лица. Однако некоторые тяжелые состояния, такие как синдром Ретта или дистрофия сетчатки, обусловлены мутациями, влияющими на способность белка связываться с ДНК, а не на его стабильность.

Бельтран и его коллеги планируют расширить масштаб работы, включив в исследования более длинные белковые домены и даже полноценные белковые молекулы. Ученые намерены изучить их взаимодействия и процессы агрегации, что приблизит науку к созданию методов точного прогнозирования молекулярных функций исключительно на основе аминокислотных последовательностей.

Читайте также: