Ученые обнаружили, что белок IL-17, который борется с инфекцией, также действует на мозг, вызывая беспокойство или общительность

Иммунные молекулы, называемые цитокинами, играют важную роль в защите организма от инфекции, помогая контролировать воспаление и координируя реакции других иммунных клеток. Все больше доказательств свидетельствуют о том, что некоторые из этих молекул также влияют на мозг, что приводит к поведенческим изменениям во время болезни.

Два новых исследования Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы, посвященные цитокину IL-17, теперь дополняют эти доказательства. Исследователи обнаружили, что IL-17 действует на два отдельных участка мозга — миндалевидное тело и соматосенсорную кору — и оказывает два различных эффекта. В миндалевидном теле IL-17 может вызывать чувство тревоги, тогда как в коре он способствует общительному поведению.

«Эти результаты свидетельствуют о том, что иммунная и нервная системы тесно взаимосвязаны», — говорит Глория Чой, доцент кафедры мозговых и когнитивных наук, член Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института и один из ведущих авторов исследований.

«Если вы больны, с вашим внутренним состоянием, настроением и поведением происходит гораздо больше вещей, и это не просто ваша физическая усталость. Это как-то связано с мозгом», — говорит она.

Джун Ху, доцент кафедры иммунологии Гарвардской медицинской школы, также является старшим автором обоих исследований, которые опубликованы в Cell . Одна из статей была подготовлена ​​научным сотрудником Института Пикауэра Бёнджуном Ли и бывшим научным сотрудником Института Пикауэра Чон-Тэ Квоном, а другая — постдоком Гарвардской медицинской школы Юнджином Ли и постдоком Института Пикауэра Томоэ Ишикавой.

Чой и Ху заинтересовались IL-17 несколько лет назад, когда обнаружили, что он участвует в феномене, известном как эффект лихорадки. Масштабные исследования детей-аутистов показали, что у многих из них поведенческие симптомы временно ослабевают, когда у них лихорадка.

В исследовании 2019 года на мышах Чой и Ху показали, что в некоторых случаях инфекции высвобождается IL-17 и подавляет небольшую область коры головного мозга, известную как S1DZ. Чрезмерная активация нейронов в этой области может привести к поведенческим симптомам, похожим на аутизм, у мышей, включая повторяющееся поведение и снижение общительности.

«Эта молекула стала связующим звеном, связывающим активацию иммунной системы, проявляющуюся в виде лихорадки, с изменениями в работе мозга и изменениями в поведении животных», — говорит Чой.

ИЛ-17 существует в шести различных формах, и существует пять различных рецепторов, которые могут с ним связываться.

В своих двух новых работах исследователи намеревались составить карту, какие из этих рецепторов экспрессируются в различных частях мозга. Это картирование показало, что пара рецепторов, известных как IL-17RA и IL-17RB, обнаружена в коре, в том числе в регионе S1DZ, который исследователи идентифицировали ранее. Рецепторы расположены в популяции нейронов, которые получают проприоцептивный вход и участвуют в контроле поведения.

Когда тип IL-17, известный как IL-17E, связывается с этими рецепторами, нейроны становятся менее возбудимыми, что приводит к поведенческим эффектам, наблюдаемым в исследовании 2019 года.

«IL-17E, который, как мы показали, необходим для смягчения поведения, на самом деле действует почти так же, как нейромодулятор, то есть он немедленно снижает возбудимость этих нейронов. Итак, существует иммунная молекула, которая действует как нейромодулятор в мозге, и ее основная функция — регулировать возбудимость нейронов», — говорит Чой.

Чой предполагает, что ИЛ-17 изначально мог развиваться как нейромодулятор, а позднее был использован иммунной системой для участия в развитии воспаления.

Эта идея согласуется с предыдущими работами, показывающими, что у червя C. elegans IL-17 не играет никакой роли в иммунной системе, а вместо этого действует на нейроны. Среди его эффектов у червей IL-17 способствует агрегации, форме социального поведения. Кроме того, у млекопитающих IL-17E фактически вырабатывается нейронами в коре, включая S1DZ.

«Существует вероятность того, что несколько форм ИЛ-17 изначально эволюционировали, чтобы действовать как нейромодуляторы в мозге, а затем, возможно, были перехвачены иммунной системой и стали действовать как иммуномодуляторы», — говорит Чой.

В другой статье Cell исследователи исследовали другое место в мозге, где они обнаружили рецепторы IL-17 — миндалевидное тело. Эта миндалевидная структура играет важную роль в обработке эмоций, включая страх и тревогу.

Это исследование показало, что в области, известной как базолатеральная миндалина (BLA), рецепторы IL-17RA и IL-17RE, которые работают как пара, экспрессируются в дискретной популяции нейронов. Когда эти рецепторы связываются с IL-17A и IL-17C, нейроны становятся более возбудимыми, что приводит к повышению тревожности.

Исследователи также обнаружили, что, как это ни парадоксально, если животных лечить антителами, блокирующими рецепторы IL-17, это на самом деле увеличивает количество IL-17C, циркулирующего в организме. Это открытие может помочь объяснить неожиданные результаты, наблюдаемые в клиническом испытании препарата, нацеленного на рецептор IL-17-RA для лечения псориаза, особенно в отношении его потенциальных неблагоприятных эффектов на психическое здоровье.

«Мы предполагаем, что существует вероятность того, что лиганд IL-17, уровень которого повышен у этой группы пациентов, может воздействовать на мозг, вызывая мысли о самоубийстве, в то время как у животных наблюдается анксиогенный фенотип», — говорит Чой.

Чой предполагает, что во время инфекций эта тревога может быть полезной реакцией, удерживающей больного человека от других, на которых может распространиться инфекция.

«Помимо своей основной функции борьбы с патогенами, один из способов работы иммунной системы — это контроль поведения хозяина, защита самого хозяина, а также защита сообщества, к которому принадлежит хозяин. Один из способов, которым иммунная система это делает, — это использование цитокинов, секретируемых факторов, для передачи в мозг в качестве инструментов коммуникации», — говорит она.

Исследователи обнаружили, что те же нейроны BLA, которые имеют рецепторы для IL-17, также имеют рецепторы для IL-10, цитокина, который подавляет воспаление. Эта молекула противодействует возбудимости, создаваемой IL-17, давая организму возможность отключить тревогу, когда она больше не нужна.

В совокупности оба исследования показывают, что иммунная система и даже одно семейство цитокинов могут оказывать разнообразное воздействие на мозг.

«Теперь у нас есть разные комбинации рецепторов IL-17, экспрессируемых в разных популяциях нейронов в двух разных областях мозга, которые регулируют совершенно разные типы поведения. Один из них на самом деле несколько позитивен и усиливает социальное поведение, а другой — несколько негативен и вызывает анксиогенные фенотипы», — говорит Чой.

Ее лаборатория сейчас работает над дополнительным картированием местоположений рецепторов IL-17, а также молекул IL-17, которые связываются с ними, фокусируясь на регионе S1DZ. В конечном итоге, лучшее понимание этих нейроиммунных взаимодействий может помочь исследователям разработать новые методы лечения неврологических состояний, таких как аутизм или депрессия.

«Тот факт, что эти молекулы вырабатываются иммунной системой, дает нам новый подход к влиянию на функцию мозга в качестве средства терапии», — говорит Чой. «Вместо того, чтобы думать о прямом воздействии на мозг, можем ли мы подумать о том, чтобы сделать что-то с иммунной системой?»

Читайте также: