Учёные раскрыли механизм гибели нервных клеток при ранней детской деменции

Группа исследователей из Мюнхенского университета имени Гельмгольца, Мюнхенского технического университета и Университетской клиники Людвига-Максимилиана изучила механизм защиты нервных клеток от ферроптоза — формы клеточной смерти. Работа, опубликованная в журнале Cell, впервые предоставила молекулярные доказательства того, что ферроптоз может вызывать нейродегенерацию у человека.

Центральным компонентом защиты является фермент GPX4. Он использует белковую «петлю» для проникновения в мембрану нервной клетки и нейтрализации перекисей липидов. Точечная мутация в этом гене, обнаруженная у детей с ранней детской деменцией, нарушает функцию GPX4. Фермент перестаёт эффективно проникать в мембрану, перекиси липидов повреждают клетку, вызывая ферроптоз и гибель нейронов.

Исследование началось с трёх детей в США с редкой формой деменции. Учёные перепрограммировали их клетки в состояние, близкое к стволовым, и затем вырастили нервные клетки коры и трёхмерные мозговые органоиды. Лабораторные исследования показали, что без функционального GPX4 развивается деменция.

Чтобы понять процесс в организме, учёные перенесли мутацию на мышиную модель. Изменения фермента вызвали потерю нервных клеток, двигательные нарушения и сильные воспалительные реакции, повторяя картину, наблюдаемую у детей. Анализ белков мозга мышей показал изменения, схожие с теми, что отмечаются при болезни Альцгеймера, что указывает на роль ферроптоза не только в редкой детской деменции, но и в распространённых формах болезни.

«Ферроптоз может быть ключевой причиной гибели нервных клеток, а не побочным эффектом», — отметила доктор Свенья Лоренц. Ранее исследования сосредотачивались на β-амилоидных бляшках, теперь внимание смещено на повреждение мембран, запускающее дегенерацию.

Первые эксперименты показали, что гибель клеток из-за потери GPX4 можно замедлить с помощью специфических ингибиторов ферроптоза. «Это подтверждение концепции, но пока не терапия», — подчеркнул доктор Тобиас Зайбт. Доктор Адам Вахида добавил, что в будущем могут быть разработаны молекулярные или генетические стратегии стабилизации защитного механизма.

Исследование объединяет генетику, структурную биологию, стволовые клетки и нейробиологию, и потребовало почти 14 лет работы. Профессор Маркус Конрад отметил важность долгосрочного финансирования и международного сотрудничества для понимания сложных заболеваний, таких как деменция.

Читайте также: