Найден ген внимания: как подавление Homer1 в детстве усиливает концентрацию и работу префронтальной коры

Американские нейробиологи выявили у мышей ген, различные варианты которого коррелируют с уровнем внимания. Оказалось, что грызуны со сниженной экспрессией гена Homer1 демонстрируют более высокую концентрацию по сравнению с сородичами. Эксперименты показали, что ключевую роль играет ранний возраст: если активность этого гена подавляется в детстве, в префронтальной коре возрастает число ГАМК-рецепторов и формируется усиленный тормозной тонус. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Neuroscience.

Считается, что префронтальная кора (ПФК) отвечает за выделение наиболее значимой информации из непрерывного потока сенсорных сигналов, поступающих как из внешней среды, так и изнутри организма. Именно на эту область мозга направлено действие ряда препаратов, применяемых при синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Эксперименты на мышах ранее показали, что при высоком уровне внимания в ПФК активируются тормозные нейроны, экспрессирующие парвальбумин. Большинство из них использует гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) — нейромедиатор, уменьшающий возбудимость соседних нейронов. Однако до сих пор оставалось неясным, почему одни особи более внимательны, чем другие, и какие генетические механизмы лежат в основе этих различий.

Чтобы найти гены, связанные с вниманием, команда ученых из Рокфеллеровского университета под руководством Закари Гершона провела серию экспериментов на аутбредных мышах, отличающихся высоким генетическим разнообразием. В исследовании приняли участие 200 взрослых самцов. Их подвергали поведенческому тесту: животным неожиданно воспроизводили громкий звук силой 120 децибел — либо без предупреждения, либо после предварительного слабого сигнала интенсивностью 3, 6 или 12 децибел. Подавление испуга при наличии такого «предупреждения» (преимпульсное ингибирование) считается показателем способности мозга фильтровать информацию и, соответственно, связано с вниманием. Результаты тестов существенно различались между особями. После эксперимента большинство мышей было генотипировано; 24 животных исключили из анализа из-за гибели или предполагаемых нарушений слуха.

Анализ генома выявил на 13-й хромосоме локус, связанный именно с вариациями преимпульсного ингибирования, но не с общей силой реакции испуга. В этом участке были выделены два гаплотипа: B6, ассоциированный с выраженным подавлением реакции на громкий звук после тихого сигнала, и WSB/EiJ, связанный со слабым эффектом. Затем ученые отобрали по три линии инбредных мышей, гомозиготных по каждому из гаплотипов, и подтвердили уже на разнополых животных, что различия в этом локусе 13-й хромосомы действительно объясняют вариабельность преимпульсного ингибирования. Кроме того, мыши с разными гаплотипами отличались и по эффективности внимания, что проверяли дополнительным тестом на скорость реакции.

В нейронах отдельных зон мозга животных с разным уровнем внимания исследователи обнаружили различия в экспрессии гена Homer1, расположенного в том же локусе. У наиболее внимательных мышей и соответствующих линий активность этого гена была снижена в префронтальной коре и таламусе. При этом ни искусственное подавление Homer1, ни его усиленная экспрессия у взрослых животных не приводили к заметным изменениям внимания. Тогда ученые обратили внимание на ранние этапы развития и выяснили, что различия в экспрессии Homer1 между линиями проявляются уже на третьей неделе после рождения. Именно на этой стадии вмешательство оказалось эффективным: несмотря на то что экспрессию удавалось снизить лишь примерно на 60 процентов, показатели преимпульсного ингибирования и внимания у мышат улучшались сразу в нескольких тестах. Для сравнения, контрольным животным требовалось около 2,5 секунды для реакции на стимул, тогда как мыши с подавленной экспрессией Homer1 реагировали в среднем за 2 секунды.

Секвенирование РНК отдельных клеток префронтальной коры у мышей двух линий с разными гаплотипами показало, что в ряде кластеров глутаматергических нейронов уровень экспрессии Homer1 различается. У животных с пониженной активностью этого гена сильнее экспрессировались несколько генов ГАМК-рецепторов и, напротив, слабее — гены глутаматергических рецепторов. Такие нейроны быстрее отвечали на тормозные сигналы, опосредованные ГАМК, и медленнее — на возбуждающие, связанные с глутаматом. Отличались и профили экспрессии вышестоящих ГАМК-выделяющих нейронов. В результате общий тормозной тонус ПФК усиливался, но ее работа не просто подавлялась: активность области быстрее адаптировалась к задаче — возрастала при появлении значимого сигнала и оперативно снижалась после его обработки. У мышей с высоким уровнем Homer1 активность ПФК оставалась повышенной на протяжении всего теста внимания.

Авторы пришли к выводу, что естественное снижение экспрессии гена Homer1 в раннем возрасте повышает уровень внимания у грызунов, обеспечивая оптимальный тормозной тонус префронтальной коры и ее гибкую реакцию на информацию. Они также подчеркнули, что сам Homer1 и связанные с ним гены у человека ассоциированы с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, расстройствами аутистического спектра и шизофренией, что делает полученные результаты особенно значимыми для дальнейших исследований.

Читайте также: